Skype 4.0 kommt mit einer stark veränderten Benutzerführung, die deutlich mehr Bildschirmplatz fordert als die früheren Releases (was sich aber durch Aufruf des "Kompaktmodus" im Menü "Anzeige" beheben lässt). Dafür sind nun aber auch mehrere Chats/Gespräche gleichzeitig möglich, die über die Registerkarte "Konversationen" verwaltet werden.

Weitere, teils unter der Haube verborgene Neuerungen sind Vollbild-Videoanrufe, ein integrierter Bandbreiten-Manager, ein erheblich verbesserter Audio-Codec sowie eine stark vereinfachte Einrichtung von Peripheriegeräten wie Headset, Mikrofon und Webcam.

Speziell für Anwender in Unternehmen bietet Skype auch eine Version mit Windows-Installer (.MSI) und mehr Kontrollmöglichkeiten für den Administrator an.